Mari kita bahas sesuatu yang penting, tapi mungkin terdengar membosankan: infeksi jamur invasif (IFI). Jangan kabur dulu! IFI ini bukan sekadar panu atau kurap yang bikin gatal, tapi masalah serius yang bisa menyerang organ dalam. Apalagi buat silver generation, IFI ini bisa jadi plot twist yang nggak menyenangkan.
Mengapa Infeksi Jamur Invasif Jadi Musuh Generasi Senior?
Seiring bertambahnya usia, sistem imun kita mengalami penurunan performa, ibarat gadget yang mulai lag. Belum lagi, makin banyak lansia yang menjalani terapi imunosupresif (menekan sistem imun) atau menggunakan alat invasif seperti kateter vena sentral. Nah, kondisi-kondisi ini justru membuka pintu lebar buat jamur-jamur nakal menyerang. Akibatnya? Komplikasi serius seperti gagal organ dan sepsis, yang ujung-ujungnya meningkatkan risiko kematian. Serem, kan?
Vorikonazol (VCZ) sering jadi andalan pertama untuk melawan IFI yang disebabkan oleh Aspergillus. Tapi, obat ini punya efek samping yang lumayan bikin worry, mulai dari masalah hati sampai gangguan saraf. Apalagi VCZ ini punya therapeutic window yang sempit (0,5–5 mg/L), artinya dosisnya harus pas banget. Kalau kebanyakan, bisa jadi racun; kalau kedikitan, nggak mempan. Metabolisme VCZ juga unik karena dipengaruhi oleh enzim CYP2C19 yang kerjanya beda-beda tiap orang. Faktor-faktor seperti usia, berat badan, fungsi hati, dan interaksi obat juga ikut campur urusan kadar VCZ dalam darah. Jadi, dosis VCZ itu harus benar-benar personalized.
Prediksi Kadar Obat: Lebih Cepat, Lebih Akurat, Lebih Aman
Idealnya, kita melakukan therapeutic drug monitoring (TDM) untuk memastikan kadar VCZ dalam darah aman dan efektif. Tapi, nunggu hasil TDM bisa bikin panik, apalagi kalau pasiennya lagi kritis. Selain itu, nggak semua rumah sakit punya fasilitas TDM yang canggih. Bayangkan kalau kita punya model yang bisa memprediksi kadar VCZ secara real-time. Selain hemat biaya, kita bisa langsung tahu dosis yang tepat tanpa buang-buang waktu.
Farmakokinetika populasi (PPK) adalah pendekatan yang keren untuk memprediksi bagaimana obat bekerja dalam tubuh, dengan mempertimbangkan perbedaan fisiologis, patologis, dan genetik antarindividu. Tapi, metode PPK konvensional sering terbatas karena modelnya kaku dan kurang fleksibel, terutama kalau datanya minim.
Machine learning (ML), di sisi lain, lebih luwes karena menggunakan pendekatan berbasis data. ML jagoan mengolah data nonlinear dan berdimensi tinggi, jadi lebih cocok untuk kondisi dunia nyata. Dibandingkan model PPK tradisional, ML bisa mempertimbangkan lebih banyak faktor dan memberikan prediksi yang lebih akurat. Tapi, model ML yang kompleks sering dianggap black box karena kita nggak tahu persis bagaimana mereka mengambil keputusan. Nah, kalau kita menggabungkan PPK dan ML, kita bisa mendapatkan model yang nggak cuma akurat, tapi juga mudah dipahami secara klinis.
Meramu Kekuatan PPK dan ML: Resep Dosis Vorikonazol yang Pas
Tujuan dari penelitian ini adalah membuat model prediksi kadar VCZ pada pasien lansia dengan menggabungkan parameter farmakokinetik ke dalam model ML. Intinya, kita mau mengambil yang terbaik dari PPK dan ML.
Metode Penelitian
Penelitian ini dilakukan secara retrospektif di Rumah Sakit Umum Pusat TNI AD Gatot Soebroto dari Maret 2022 hingga Desember 2023. Kriteria inklusi pasien adalah: (a) dirawat di rumah sakit dan menerima pengobatan VCZ; (b) usia ≥ 60 tahun; (c) durasi pengobatan VCZ > 3 hari. Kriteria eksklusi adalah: (a) kadar VCZ dalam plasma di bawah batas kuantifikasi; (b) menjalani dialisis selama pengobatan; (c) informasi administrasi VCZ tidak lengkap (misalnya, interval dosis, dosis harian, rute pemberian).
Data yang dikumpulkan meliputi informasi administrasi VCZ, data demografis, parameter laboratorium, terapi bersamaan, dan komorbiditas dari Sistem Rekam Medis Elektronik (EMRS) rumah sakit. Kadar VCZ dalam plasma diukur menggunakan kromatografi cair (LC-30 AD, Shimadzu Corporation, Kyoto, Jepang) yang digabungkan dengan spektrometri massa tandem (QTRAP 5500, AB Sciex, Boston, MA, USA). Setelah membersihkan dataset, imputasi median dilakukan menggunakan Python (versi 3.8, Python Software Foundation) untuk menangani nilai yang hilang, menghasilkan dataset akhir sebesar 393×32. Kadar VCZ plasma ditetapkan sebagai variabel target, sedangkan dataset secara acak dibagi menjadi kelompok pelatihan dan pengujian dengan rasio 8:2. Selain itu, dataset lain dari 48 pasien (terdaftar dari Desember 2023 hingga Maret 2024) dengan 76 pengukuran TDM VCZ dikumpulkan sebagai kelompok validasi klinis untuk mengevaluasi kinerja model prediksi.
PPK: Memahami Bagaimana Tubuh Memproses Obat
Analisis PPK VCZ dilakukan menggunakan software pemodelan efek campuran nonlinear NONMEM (versi 7.5.1, Icon Development Solutions, Ellicott City, MD, Amerika Serikat). R (versi 4.1.2, https://r-project.org/) dan paket R yang relevan digunakan untuk analisis visualisasi grafik. Metode estimasi kondisi orde pertama dengan interaksi (FOCE-I) digunakan untuk memperkirakan parameter model.
Model satu dan dua kompartemen diuji untuk menyesuaikan data PPK masing-masing dalam subrutin ADVAN2 TRANS2 dan ADVAN4 TRANS4. Model eksponensial diterapkan untuk menjelaskan variabilitas antarindividu (IIV) dari parameter. Variabilitas residual dievaluasi melalui model kesalahan aditif dan proporsional gabungan. Model dasar dipilih berdasarkan nilai fungsi objektif (OFV), plot diagnostik, dan kesalahan standar relatif (RSE) dari estimasi parameter. Ketika konstanta laju penyerapan (Ka) diperkirakan, RSE-nya mencapai 145%, menunjukkan ketidakpastian yang tinggi. Mengingat metode pengambilan sampel yang jarang dan informasi fase penyerapan yang tidak mencukupi, Ka ditetapkan pada nilai 1,1 jam−1 mengikuti referensi. Setelah menetapkan Ka, tidak ada perubahan signifikan yang diamati dalam estimasi parameter model atau OFV.
Sebelum pemodelan kovariat, analisis eksplorasi dilakukan untuk mengidentifikasi potensi korelasi antara kovariat dan estimasi Bayesian empiris (EBE) individual dari parameter farmakokinetik serta distribusi kovariat. Metode stepwise standar digunakan untuk memilih kovariat. Selama proses inklusi forward, kovariat dianggap signifikan secara statistik jika OFV menurun sebesar 3,84 atau lebih (p < 0,05, df = 1) dan ditambahkan secara bersamaan ke model lengkap. Dalam langkah eliminasi backward, kovariat dipertahankan dalam model akhir jika pengecualiannya dari model lengkap menghasilkan peningkatan OFV lebih besar dari 10,83 (p < 0,001, df = 1).
Model akhir divalidasi dan dievaluasi menggunakan bootstrap, plot diagnostik kecocokan yang baik, dan metode pemeriksaan prediksi visual (VPC). Berdasarkan model akhir, parameter farmakokinetik individual dihitung menggunakan metode EBE dan dimasukkan sebagai fitur baru ke dalam pemodelan ML.
ML: Melatih Otak Buatan untuk Prediksi yang Lebih Baik
Sembilan algoritma ML supervised yang umum digunakan dipekerjakan, termasuk regresi vektor dukungan (SVR), hutan random (RF), bootstrap aggregating (Bagging), adaptive boosting (AdaBoost), light gradient boosting machine (LightGBM), gradient boosting regression trees (GBRT), extreme gradient boosting (XGBoost), categorical boosting (CatBoost), dan jaringan saraf backpropagation (BPNN). Pencarian grid yang dikombinasikan dengan validasi silang bertingkat digunakan untuk mengoptimalkan hyperparameter.
Untuk mengevaluasi kinerja prediktif model, koefisien determinasi (R2), mean squared error (MSE), dan mean absolute error (MAE) digunakan. Berdasarkan nilai R2, tiga algoritma teratas dipilih untuk membangun model ensemble.
Recursive Feature Elimination with Cross-Validation (RFECV) adalah algoritma pemilihan fitur yang secara otomatis memilih subset optimal fitur untuk meningkatkan kinerja dan generalisasi model. Himpunan akhir fitur yang dipilih ditentukan dengan membandingkan kinerja model menggunakan baik persimpangan maupun gabungan fitur yang dipilih oleh tiga algoritma teratas.
Voting Regressor adalah algoritma ML ensemble yang menggabungkan prediksi dari setiap model individual untuk menghasilkan prediksi akhir. Rasio bobot model individual dioptimalkan menggunakan pencarian grid dan validasi silang, dan R2 dari model ensemble dihitung di bawah kombinasi bobot yang berbeda. Konfigurasi optimal yang menghasilkan R2 tertinggi dipilih sebagai model ensemble akhir. Pendekatan ini mengurangi bias model individual, meningkatkan akurasi dan generalisasi prediktif.
Hasil Penelitian: Kombinasi Mematikan untuk Memprediksi Kadar Obat
Hasil penelitian menunjukkan bahwa kombinasi PPK dan ML memberikan hasil yang menjanjikan. Model ensemble yang menggabungkan XGBoost, RF, dan CatBoost memberikan kinerja terbaik dalam memprediksi kadar VCZ pada pasien lansia. Parameter farmakokinetik seperti CL/F (bersihan dibagi dengan bioavailabilitas) dan faktor-faktor seperti procalcitonin (PCT), asam empedu total (TBA), usia, dosis harian, berat badan, dan fungsi ginjal teridentifikasi sebagai prediktor penting.
Interpretasi Model: Membuka Kotak Hitam
Nilai Shapley Additive exPlanations (SHAP) digunakan untuk menginterpretasikan model prediksi ensemble. Plot SHAP menunjukkan bahwa berat badan yang lebih tinggi, dosis harian, jumlah sel darah putih (WBC), dan kreatinin serum (Scr), serta CL/F yang lebih rendah, berhubungan dengan kadar VCZ yang lebih tinggi.
Aplikasi Klinis: Menerjemahkan Data Menjadi Tindakan
Model prediksi ini dapat digunakan untuk memprediksi kadar VCZ pada pasien tertentu sebelum hasil TDM tersedia, sehingga memungkinkan dokter untuk menyesuaikan dosis obat secara real-time. Ini dapat meningkatkan efektivitas pengobatan dan meminimalkan risiko efek samping.
Kesimpulan: Masa Depan Dosis Personal
Penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi PPK dan ML dapat memberikan model prediksi yang akurat untuk kadar VCZ pada pasien lansia. Model ini dapat membantu dokter untuk memberikan dosis obat yang lebih personalized, sehingga meningkatkan efektivitas dan keamanan pengobatan. Ini adalah langkah maju yang signifikan dalam bidang terapi antimikroba individual.
Dengan sedikit sentuhan humor dan bahasa yang lebih santai, semoga kita bisa lebih peduli pada kesehatan orang tua kita, dan memastikan mereka mendapatkan pengobatan yang tepat, tepat waktu, dan tepat dosis. Karena, siapa tahu, suatu saat nanti kita juga akan jadi bagian dari silver generation yang membutuhkan perhatian lebih.
