Selama dua dekade terakhir, para ilmuwan gemar bermain tebak-tebakan dengan DNA, mencari tahu SNP (single nucleotide polymorphisms) mana yang bikin penyakit-penyakit rumit muncul. Hasilnya? Peta genetik berbagai kondisi sudah tergambar, tapi mengubahnya jadi obat yang beneran manjur? Jauh panggang dari api! Masalahnya, metode klasik ini justru menghasilkan jutaan "tersangka" genetik, banyak di antaranya malah nongkrong di luar gen aktif atau di area non-coding yang misterius. Akibatnya, menentukan gen mana yang sebenarnya bersalah dan relevansinya dengan penyakit jadi kayak nyari jarum di tumpukan jerami, memperlambat kemajuan penemuan terapi baru sampai bikin gemas.

GenT: AI yang Mengurai Benang Kusut Genetik, Bukan Sekadar Menebak

Nah, untuk mengatasi kegalauan ini, tim riset di Cleveland Clinic menggebrak dengan inovasi genomic analysis framework bernama GenT. Alat canggih ini memanfaatkan kecerdasan buatan (AI) untuk mengidentifikasi gen-gen yang terkait penyakit dan calon target obat potensial. Baru saja diterbitkan di Nature Communications, GenT menawarkan alternatif cerdas untuk menafsirkan urutan DNA yang selama ini bikin pusing tujuh keliling, dengan potensi melesatkan penemuan laboratorium, pengembangan obat, hingga diagnostik klinis.

Metode GWAS tradisional itu agak unik. Saat mencari hubungan antara varian genetik (SNP) dengan penyakit, kesimpulan level gen biasanya ditarik dengan menunjuk SNP "terdepan" (lead SNP) – varian dengan nilai P terkecil di suatu lokus – ke gen terdekatnya secara fisik. Masalahnya, riset genomik fungsional menunjukkan bahwa hanya sekitar sepertiga dari lead SNP yang benar-benar menandai gen penyebab penyakit. Lebih parah lagi, hanya 5% lead SNP yang kemungkinan adalah penyebab utama itu sendiri. Ini ibarat menunjuk orang yang kebetulan lewat di TKP sebagai pelaku utama kejahatan.

Pendekatan lama ini juga menuntut koreksi statistik yang ketat untuk semua SNP yang diuji di seluruh genom. Ini jelas membatasi kekuatan statistik dan malah merusak kemampuan untuk mengidentifikasi "gen yang dapat diobati" (druggable genes), yaitu gen yang produk proteinnya bisa dijadikan target oleh molekul obat yang sudah ada atau masih dalam tahap investigasi. Semua usaha analisis yang memakan waktu dan sumber daya akhirnya mentok di situ.

Dari Sekadar Penanda Jadi Penentu: Kecerdasan GenT

GenT datang dengan strategi yang berbeda. Alih-alih menguji jutaan varian satu per satu – sebuah pekerjaan yang memakan waktu dan potensi salah identifikasi yang tinggi – GenT mengelompokkan varian-varian di sekitar gen yang berbeda menjadi satu set. Dengan melakukan uji bersamaan pada set SNP spesifik gen ini, kerangka kerja ini memanfaatkan "heritabilitas bersama" dari banyak varian. Ini seperti melihat pola keseluruhan daripada hanya fokus pada satu titik data yang mungkin menyesatkan.

Sang penulis senior dan korespondensi, Feixiong Cheng, PhD, Direktur Cleveland Clinic Genome Center, menyatakan, "Saya tidak menggunakan kata inovasi sembarangan, tetapi metode ini benar-benar dapat mengubah cara orang menganalisis data genetik." Beliau melanjutkan, "GWAS telah memberi kita peta, dan sekarang GenT membantu menemukan titik-titik penting – gen yang krusial untuk patogenesis penyakit, progresivitasnya, dan pengembangan obat." Bayangkan saja, peta harta karun genetik itu sudah ada, tapi GenT lah yang menunjukkan persis di mana "X" itu berada.

Menggali Lebih Dalam: Multi-Omics di Skala Global

GenT tidak berhenti hanya pada pengujian berbasis gen. Kerangka kerja ini juga menyertakan ekstensi khusus yang dirancang untuk menangkap kompleksitas biologi manusia yang sebenarnya, sesuatu yang sering terlewatkan oleh metode tradisional yang lebih sederhana. Ini bukan sekadar melihat satu aspek, tapi mencoba memahami gambaran besar dari berbagai sudut pandang data.

Salah satu perpanjangannya adalah alat MuGenT. Alat ini mengintegrasikan data leluhur (ancestry data). Tujuannya adalah memanfaatkan heritabilitas bersama di berbagai populasi untuk mengidentifikasi pendorong genetik bersama yang mungkin luput dari perhatian dalam studi yang hanya fokus pada satu populasi. Ini penting karena variasi genetik dan pengaruhnya bisa berbeda drastis antar kelompok etnis. Dengan mempertimbangkan keragaman ini, GenT jadi lebih inklusif dan akurat dalam identifikasi risiko.

Kemudian ada alat xGenT, yang tidak kalah penting. Alat ini menggabungkan data multi-omics, seperti tingkat protein spesifik otak dan ekspresi gen. Dengan "memberi bobot" pada varian genetik berdasarkan dampaknya secara fungsional di jaringan otak tertentu, xGenT membantu memprioritaskan gen-gen yang paling mungkin menjadi pendorong penyakit, terutama di wilayah genom yang padat dan rumit. Ini seperti seorang detektif yang tidak hanya melihat sidik jari, tapi juga menganalisis pola perilaku dan latar belakang tersangka.

Menggunakan kombinasi alat canggih ini, tim Dr. Cheng menganalisis lebih dari 18.000 gen di berbagai kondisi kompleks. GenT berhasil mengidentifikasi sejumlah besar gen kandidat dengan tingkat kepercayaan tinggi untuk berbagai gangguan neurodegeneratif dan psikiatri. Sebut saja 16 gen untuk Alzheimer, 15 untuk amyotrophic lateral sclerosis (ALS), 35 untuk depresi berat, dan 83 untuk skizofrenia. Yang menarik, banyak dari gen-gen ini ditemukan di lokasi yang sebelumnya tidak terduga. Ini menunjukkan bahwa GenT mampu "melihat" koneksi yang luput dari pandangan para peneliti sebelumnya.

Validasi Nyata di Penyakit Alzheimer: Dari Teori ke Terapi?

Salah satu contoh yang paling menonjol adalah gen SYK. Gen ini diekspresikan dengan sangat tinggi di jaringan otak, namun anehnya, gagal mencapai tingkat signifikansi dalam studi-studi sebelumnya. GenT justru mengidentifikasinya sebagai pendorong kuat risiko penyakit Alzheimer. Secara biologis, SYK bekerja sama dengan reseptor TREM2 di sel mikroglia untuk membantu membersihkan protein beta-amiloid, salah satu ciri utama patologi Alzheimer. Temuan ini membuka jalan untuk memahami peran SYK yang selama ini tersembunyi.

Relevansi klinis potensial dari studi ini semakin kuat dengan adanya validasi eksperimental terhadap NTRK1. Gen ini diidentifikasi oleh xGenT sebagai target obat potensial untuk Alzheimer. Meskipun NTRK1 diketahui vital untuk kelangsungan hidup sel saraf, peran langsungnya dalam risiko Alzheimer sebelumnya tidak didukung oleh bukti genomik yang kuat. Ini adalah contoh klasik bagaimana penemuan baru bisa mengubah pandangan lama.

Para peneliti kemudian melakukan perlakuan pada neuron yang berasal dari pasien Alzheimer menggunakan inhibitor selektif NTRK1. Hasilnya mengejutkan: terjadi pengurangan signifikan dalam hiperfosforilasi tau, yang bergantung pada dosis inhibitor. Mengingat bahwa neurofibrillary tangles yang tersusun dari tau yang ter-hiperfosforilasi adalah pendorong utama neurodegenerasi, temuan ini menyarankan bahwa menargetkan NTRK1 bisa menjadi strategi yang layak untuk meringankan patologi terkait tau. Ini bukan lagi sekadar hipotesis, tapi langkah konkret menuju pengobatan.

Kini, Dr. Cheng dan timnya tengah memanfaatkan GenT untuk mengidentifikasi target obat baru untuk penyakit Alzheimer dengan menganalisis dataset dari Alzheimer’s Disease Sequencing Project milik National Institute on Aging. Beliau optimis bahwa perpaduan alat AI canggih seperti GenT dengan sistem model manusia yang terus berkembang, termasuk organoid otak, dapat mempercepat terobosan dalam pengobatan Alzheimer dalam waktu dekat. Ini adalah perpaduan antara kekuatan komputasi dan pemahaman biologis yang mendalam.