Jadi, selama ini kita pikir organ hati itu cuma tiga wilayah kerja utama, ternyata punya delapan zona spesialisasi. Kayak punya delapan department terpisah dalam satu gedung kantor raksasa. Ini baru ketahuan sekarang, setelah puluhan tahun kita mengira peta kerjanya cuma peta sederhana ala kadarnya. Ternyata, hati itu lebih kompleks dari yang dibayangkan, dan detail baru ini bisa jadi kunci kenapa penyakit-penyakit tertentu suka nongkrong di tempat yang sama di organ vital ini.

Kenapa Hati Lebih Rumit dari yang Dibayangkan?

Dalam unit-unit heksagonal mikroskopis yang membentuk struktur hati, setiap zona ternyata punya pola aktivitas genetik yang tajam dan sangat terikat pada lokasinya. Shalev Itzkovitz dari Weizmann Institute of Science, dengan menganalisis jaringan dari donor sehat, membuktikan bahwa pola-pola ini membagi lobulus hati menjadi delapan zona terspesialisasi. Struktur ini menggantikan model sederhana yang sudah digunakan puluhan tahun, menyingkap pembagian kerja yang jauh lebih rinci dalam ruang fisik yang sama. Karena setiap zona punya tanggung jawab metabolisme yang berbeda, peta baru ini menyoroti titik-titik lemah bawaan yang perlu diteliti lebih saksama ketika ada masalah kesehatan.

Peta hati manusia sebelumnya sering kali menggunakan jaringan yang dikumpulkan setelah kematian atau dari area dekat tumor. Keduanya berpotensi mendistorsi aktivitas sel normal. Karena hati memiliki kemampuan regenerasi setelah donasi dan para donor hidup menjalani skrining ketat, sampel mereka memberikan dasar yang lebih bersih untuk studi ini. Dari 16 sampel manusia yang diteliti, jaringan hati dari donor hidup menunjukkan perbedaan signifikan dibandingkan jaringan yang diambil dari area dekat penyakit. Jaringan donor hidup menunjukkan program metabolisme yang lebih kuat dan peringatan kekebalan yang lebih sedikit. Kontrol yang tidak jelas melemahkan setiap perbandingan selanjutnya, sehingga dasar dari donor hidup ini memberikan pijakan yang lebih kokoh untuk studi penyakit di masa depan.

Pembagian Kerja yang Lebih Canggih di Dalam Hati

Lebih dari 1.100 gen sel hati menunjukkan perubahan aktivitas berdasarkan posisi di dalam lobulus, membuktikan bahwa lokasi sangat penting bagi identitas sel. Di dekat bagian tengah, sel-sel lebih fokus pada penanganan lemak, kimia empedu, pembersihan racun, dan produksi glukosa saat berpuasa. Sebaliknya, sel-sel yang lebih dekat ke tepi lebih banyak melakukan pekerjaan terkait kekebalan, mengingat organ ini menjalankan lebih dari 500 tugas. Pita-pita kerja yang lebih halus ini membantu menjelaskan mengapa beberapa penyakit cenderung kambuh di titik-titik yang sama berulang kali.

Perbandingan dengan tikus, babi, babi hutan, dan sapi menunjukkan bahwa manusia mengatur bagian tengah lobulus secara berbeda. Meskipun aliran darah tetap dari tepi ke pusat pada setiap mamalia yang diuji, sel-sel manusia di lokasi tersebut menunjukkan aktivitas yang luar biasa sibuk. Sel-sel manusia di bagian tengah mengambil alih pekerjaan yang pada spesies lain lebih dekat ke tepi, termasuk sintesis lemak dan penyaringan racun. Ketidaksesuaian antar spesies ini membantu menjelaskan mengapa studi pada tikus tidak selalu mendeteksi titik lemah manusia, bahkan ketika organ tersebut terlihat serupa.

Keunikan Pengolahan Gula Manusia

Salah satu kekhasan manusia yang jelas terkait dengan pengangkut glukosa utama hati, yang ternyata mengelompok di dekat pusat alih-alih di tepi. Saat berpuasa, sel-sel luar membantu membuat glukosa dari laktat, produk sampingan bahan bakar, sementara sel-sel tengah menarik gula dari darah dan menyimpannya. "Pembagian kerja ini adalah berkah sekaligus kutukan," ujar Itzkovitz. Pengaturan yang efisien ini mungkin telah membantu di masa-masa sulit, tetapi pola makan modern justru dapat membuat area tengah lebih rentan terhadap jaringan parut.

Komunikasi Internal Hati yang Terstruktur

Di luar sel-sel hati utama, atlas ini juga memetakan sel-sel pendukung yang melapisi pembuluh darah, berjaga-jaga terhadap ancaman, dan membangun jaringan ikat. Menggunakan data dari lebih dari 67.000 nukleus sel, tim memetakan sel Kupffer, yang membantu membersihkan limbah, bersama dengan sel-sel pelapis pembuluh darah dan fibroblas yang mendukung jaringan. Ditemukan bahwa sel-sel di dekat pusat mengirimkan sinyal ke sel-sel hati di sekitarnya, menunjukkan bahwa setiap area menerima seperangkat instruksi spesifik. Penyebaran penyakit di area tertentu tidak hanya bergantung pada sel-sel hati yang stres, tetapi juga pada sel-sel di sekitarnya yang memengaruhi kapan mereka menyimpan lemak atau memicu peradangan.

Deteksi Dini Perubahan di Zona Rentan

Dalam tahap awal penyakit hati berlemak terkait disfungsi metabolisme (MASLD), bentuk penyakit hati berlemak yang terkait dengan tekanan metabolisme, tetesan lemak muncul terutama di bagian tengah lobulus. Jejak paling awal dalam atlas ini cocok dengan area metabolisme tersibuk di hati. Dengan menggunakan analisis gambar pada empat donor yang terkena dampak ringan, peneliti mengurutkan area jaringan berdasarkan beban lipid dan melacak perubahan aktivitas genetik. Ini mengungkapkan jaringan yang sehat dan mampu beradaptasi sebelum peradangan penuh terjadi.

Sistem Respons yang Tertekan

Seiring akumulasi lemak, sel-sel hati mengurangi gen yang membangun lebih banyak lemak dan meningkatkan gen yang membakar atau mengekspornya. Pada saat yang sama, mitokondria, struktur yang membantu memecah lemak untuk energi, menunjukkan respons yang terbagi. Instruksi nuklir untuk protein mitokondria menurun, namun gen di dalam mitokondria meningkat, menunjukkan upaya penyelamatan di bawah tekanan. Ketidakseimbangan ini mungkin menandai titik di mana kompensasi mulai gagal, sebelum jaringan parut dan peradangan penuh muncul.

Jalan Baru untuk Pengembangan Obat

Karena atlas ini menghubungkan zona-zona rentan dengan gen spesifik, ia memberikan alamat yang lebih tepat bagi pengembang obat untuk MASLD. Pengobatan pada akhirnya dapat difokuskan pada sel dan sinyal yang paling mungkin gagal terlebih dahulu, bukan pada seluruh organ. Pemetaan serupa pada organ lain dapat mengungkap titik lemah lokal yang tersembunyi di sana juga, terutama di mana jaringan sehat langka. Sebagian besar donor berusia muda dan diskrining dengan cermat, sehingga peta yang lebih luas masih diperlukan di seluruh perbedaan usia, leluhur, dan kesehatan.

Membangun di Atas Atlas Baru

Dilihat sebagai satu kesatuan, atlas ini menggambarkan kembali hati sebagai kumpulan lingkungan khusus dengan kekuatan dan kerentanan yang berbeda. Dengan menunjukkan di mana biologi manusia yang sehat dapat bermitra dengan model hewan, para peneliti mendapatkan model untuk perawatan yang lebih awal dan lebih tepat. Studi ini diterbitkan dalam Nature.