Otak, si pusat komando yang jenius itu, ternyata punya sistem pertahanan sendiri. Mirip pasukan elite yang sigap mendeteksi ancaman dan langsung melancarkan serangan balik. Tapi ironisnya, pada kasus Alzheimer, pasukan pertahanan ini malah kebablasan, jadi pemicu peradangan kronis yang merusak koneksi antar sel saraf. Ibarat satpam yang malah bikin keributan di kompleks, persis seperti itulah gambaran singkatnya.

Kini, para ilmuwan di Scripps Research, melalui sebuah studi praklinis menggunakan sel otak manusia penderita Alzheimer, berhasil mengidentifikasi sebuah 'saklar' molekuler – dan mungkin saja target obat baru – yang bertanggung jawab atas peradangan tak terkendali ini. Sesuatu yang selama ini luput dari pandangan, kini terkuak.

Penelitian yang dipublikasikan di jurnal bergengsi Cell Chemical Biology (edisi 23 April 2026) ini berpusat pada protein bernama STING. Normalnya, STING berfungsi sebagai bagian dari sistem peringatan dini kekebalan tubuh. Namun, di otak penderita Alzheimer, STING mengalami modifikasi kimiawi yang dikenal sebagai S-nitrosylation (disingkat SNO). Proses SNO ini, yang melibatkan interaksi sulfur, oksigen, dan nitrogen, mendorong STING untuk 'overaktif'. Hasilnya? Peradangan saraf yang merusak.

Lebih lanjut, studi ini menunjukkan bahwa memblokir modifikasi kimiawi pada STING di model tikus penyakit Alzheimer secara signifikan mengurangi peradangan saraf. Sebuah temuan yang sangat menjanjikan, bukan?

“Ini adalah target terapi baru yang krusial untuk Alzheimer,” ujar penulis senior, Stuart Lipton, yang juga menjabat sebagai Step Family Foundation Endowed Chair di Scripps Research dan seorang ahli saraf klinis. “Sungguh menggembirakan melihat bagaimana pemblokiran saklar ini pada tikus dapat menekan peradangan dan melindungi koneksi sel otak yang justru hilang pada Alzheimer. Apalagi, kami menemukan jalur yang sama ini aktif pada sampel otak manusia penderita Alzheimer dan pada model sel punca manusia.”

Hebatnya lagi, Lipton sendiri sudah lebih dari tiga dekade lalu menemukan proses S-nitrosylation ini. Saat itu, ia mendapati molekul terkait nitric oxide (NO) mengikat asam amino sistein pada protein, menghasilkan 'SNO' yang mengatur fungsi protein tersebut. Labnya kemudian membuktikan bahwa SNO – yang bisa dipicu oleh penuaan, peradangan saraf, dan racun lingkungan seperti polusi udara hingga asap kebakaran hutan – dapat mengganggu berbagai protein dalam tubuh. Modifikasi yang menciptakan 'badai SNO' ini telah dikaitkan dengan berbagai kondisi kesehatan serius, termasuk kanker, penyakit Parkinson, dan tentu saja, Alzheimer.

'Saklar' SNO yang Mengacaukan Pertahanan Otak

Dalam studi terbaru ini, fokus diarahkan pada protein STING, yang sebelumnya sudah dikaitkan dengan peradangan pada Alzheimer. Tim Lipton, dipimpin oleh peneliti postdoctoral Lauren Carnevale, berkolaborasi dengan Profesor John Yates III, seorang pakar mass spectrometry terkemuka di Scripps Research. Mereka berhasil mengidentifikasi secara pasti lokasi terjadinya reaksi S-nitrosylation pada STING: yaitu pada asam amino cysteine 148. Ketika cysteine 148 mengalami S-nitrosylation, STING akan membentuk agregat yang lebih besar dan memicu peradangan.

Temuan ini diperkuat dengan ditemukannya kadar tinggi STING yang termodifikasi secara kimiawi (disebut SNO-STING) pada jaringan otak pasca-mortem pasien Alzheimer, sel imun otak manusia yang ditumbuhkan di laboratorium dan terpapar protein Alzheimer, serta pada model tikus penyakit tersebut. Ini jelas menunjukkan adanya kaitan langsung.

Eksperimen di laboratorium lebih lanjut mengungkap fakta mengejutkan: gumpalan protein yang ditemukan di otak penderita Alzheimer – termasuk amyloid-beta dan alpha-synuclein – ternyata dapat secara langsung memicu reaksi S-nitrosylation pada STING. Hal ini mengindikasikan sebuah siklus peradangan yang mengerikan: gumpalan protein awal, ditambah faktor lingkungan dan penuaan, memicu peradangan yang kemudian menghasilkan NO. NO inilah yang kemudian mendorong S-nitrosylation pada STING, yang akhirnya justru memperparah peradangan.

Bayangkan sebuah lingkaran setan di dalam kepala: plak protein muncul, sistem imun bereaksi berlebihan karena SNO-STING, peradangan meningkat, merusak koneksi saraf, yang justru memicu lebih banyak plak protein. Sungguh sebuah ironi biokimia.

Menjinakkan STING Tanpa Mematikan Sistem Imun

Untuk menguji hipotesis ini, para peneliti merekayasa sebuah versi STING yang tidak memiliki cysteine 148, sehingga tidak bisa mengalami S-nitrosylation. Ketika protein modifikasi ini dimasukkan ke dalam model tikus Alzheimer, sel-sel imun di otak menunjukkan tingkat peradangan yang jauh lebih rendah. Lebih krusial lagi, koneksi antar sel saraf (disebut synapses) terlindungi dari degradasi. Padahal, preservasi synapses ini sangat berkorelasi dengan perlindungan terhadap penurunan kognitif akibat demensia.

“Yang membuat target ini sangat menjanjikan adalah kemampuan kita untuk meredam aktivasi patologis STING tanpa mematikan respons imun normal,” jelas Lipton. “STING tetap dibutuhkan untuk melindungi tubuh dari infeksi. Dengan menargetkan cysteine 148, kita tidak memblokir seluruh molekul, melainkan hanya mencegah STING menjadi terlalu aktif.”

Pendekatan ini bagaikan memadamkan alarm kebakaran yang berbunyi tanpa harus merusak seluruh sistem pemadamnya. Sangat presisi dan cerdas. Lab Lipton kini tengah giat mengembangkan molekul kecil yang dapat memblokir cysteine 148 untuk diuji lebih lanjut dalam model praklinis. Jika berhasil, ini bisa menjadi terobosan besar dalam pengobatan Alzheimer.

Para penulis studi ini, yang berjudul "Redox regulation of neuroinflammatory pathways contributes to damage in Alzheimer's disease brain," antara lain Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich, dan Amanda J. Roberts, semuanya dari Scripps Research, selain Lipton dan Carnevale, serta Yates. Dukungan dana untuk penelitian ini sebagian besar berasal dari National Institutes of Health dan Departemen Pertahanan AS.

Penemuan ini membuka jalan baru yang sangat dibutuhkan dalam perang melawan Alzheimer, penyakit yang telah lama menjadi momok bagi jutaan orang di seluruh dunia. Mengendalikan peradangan di tingkat molekuler, tanpa mengorbankan fungsi pertahanan tubuh yang esensial, adalah kunci yang dicari-cari. Harapannya, target baru ini akan segera menghasilkan terapi yang efektif dan aman bagi para penderita.